邓芝早年入蜀,但未受刘璋重用。刘备入蜀后,邓芝被任命为郫令,后升迁为广汉太守。因其政绩清明,又被征入朝为尚书。
公元223年,刘备逝世,蜀汉内外交困。此时,诸葛亮派邓芝出使东吴,重修两国之好。邓芝不辱使命,以坦诚的态度和出色的辩才说服孙权,使蜀吴联盟得以恢复。据《三国志》记载,邓芝对孙权说:"吴蜀二国四州之地,大王命世之英,诸葛亮亦一时之杰也。蜀有重险之固,吴有三江之阻,合此二长,共为唇齿,进可并兼天下,退可鼎足而立,此理之自然也。"
邓芝后来多次出使东吴,每次都能圆满完成使命,深得孙权赏识。孙权曾致书诸葛亮称赞邓芝:"和合二国,唯有邓芝。"
除了外交才能,邓芝在军事上也颇有建树。公元234年,邓芝随诸葛亮北伐,担任中监军、扬武将军。诸葛亮逝世后,邓芝任前军师、前将军,领兖州刺史,封阳武亭侯。不久又升任车骑将军。
邓芝为将二十余年,赏罚明断,体恤士卒。他自身的衣食资仰赖官府供给,生活朴素,从不经营私产,妻子甚至有饥寒之时,去世之日家中毫无余财,其清廉品格备受称赞。